转自：氨基观察

(相关资料图)

作为一种棘手自身免疫疾病，多发性硬化症依然有待我们攻克。

众多不同机制的药物，成为不同药企攻城的武器。在这一领域，BTK抑制剂绝对是一位自带光环的选手。

在自身免疫疾病之前，BTK抑制剂在血液瘤领域已经取得了空前成功。但遗憾的是，创新药研发不能简单的复制成功。

在多发性硬化症领域，BTK抑制剂遭遇了棘手的问题——肝损伤。在赛诺菲之后，领头羊之一德国默克也收到了FDA的关怀：

4月12日，海外媒体报道，FDA已经对默克的evobrutinib进行了部分临床搁置，原因是担心其在多发性硬化症的III期研究中引起的肝损伤。

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一切早有端倪

BTK作为B细胞受体信号通路中的一个关键激酶，对B淋巴细胞、巨噬细胞及小胶质细胞等参与多发性硬化症病理过程的免疫细胞具有重要的调控作用。

因此，BTK抑制剂有望为多发性硬化症等自身免疫性疾病提供新颖的治疗选择。

全球领域来看，领头羊包括默克的Evobrutinib、赛诺菲的Tolebrutinib以及罗氏的Fenebrutinib等。

但在赛诺菲的Tolebrutinib一度按下暂停键后，默克的Evobrutinib也遭遇了打击。

默克公司表示，部分搁置涵盖了在美国开始使用evobrutinib的新患者和接触研究药物不足70天的患者。

一切早有端倪。

去年10月，德国默克更新了BTK抑制剂Evobrutinib，治疗复发性多发性硬化症的2期临床数据。

虽然Evobrutinib治疗效果不错，在复发性多发性硬化症患者中年化复发率很低，药物疗效持续时间长达三年半。

但不可忽略的是，Evobrutinib存在较高的肝损伤风险。在临床试验中，治疗组转氨酶升高的患者比例达26%。

转氨酶是反映肝细胞损伤的指标，转氨酶升高意味着患者的肝功能出现问题。因为这一问题，更是有11%的病人退出试验。

在这一背景下，3期临床受到FDA的关怀也就不让人意外了。

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BTK抑制剂能够攻克多发性硬化症吗？

那么，挥之不去的肝损伤影响，又将带来什么后果呢？结果未知。率先遭遇打击赛诺菲，经历了虚惊一场。

去年6月，赛诺菲的Tolebrutinib被FDA暂停了临床患者入组。赛诺菲认为，Tolebrutinib对肝功能正常的人群影响有限。

后续，赛诺菲修改了临床试验方案，在入组患者中将以前存在肝功能障碍的患者排除，并且增加对患者肝功能的检测频率。

年10月，经过临床调整后，去Tolebrutinib治疗多发性硬化症的临床试验得以继续招募患者。

默克evobrutinib的后期临床也依然在进行。默克表示，EVOLUTION临床将继续进行，并计划在第四季度读出相应的数据。届时，临床数据的表现也将给我们带来更多答案。

但不管怎么说，在征服多发性硬化症的路上，BTK抑制剂领域的探索者们，似乎躲不开“肝损伤问题”。

BTK抑制剂能否成为多发性硬化症的“游戏规则改变者”，还需要时间才能给出答案。

文／朱来

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